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基础医学院王小川教授团队揭示调控AD发病关键基因
日期:2018-11-30

1115日,《阿尔茨海默病与痴呆》(ALZHEIMERS & DEMENTIA2017-2018最新影响因子12.74分)以亮点文章在线发表了基础医学院王小川教授团队关于阿尔兹海默症(AD)发病机制的最新研究成果“CDT2-controlled cell cycle reentry regulates the pathogenesis of Alzheimer's disease”。论文揭示了细胞周期相关子网络关键基因DTL调控AD发病的机理,研究工作由王小川教授联合美国西奈山医学院张斌教授指导我校2016级博士生黄芳及西奈山医学院王明辉博士共同完成。我校为第一作者及通讯单位。


老年性痴呆症(Alzheimer’s disease, AD,亦称阿尔茨海默病)是一种最常见的进行性神经退行性变性病[1],随着社会人口老龄化,AD 患病人数急剧上升,严重危害人类健康,降低患者生活质量,给家庭和社会带来了沉重的负担。然而,迄今为止,AD 诊断策略模糊、临床尚无理想的治疗药物。究其原因,主要是AD 发病机制未完全阐明。

已有研究表明,AD发病过程中有细胞周期紊乱出现,但其介导AD发病具体机制不明。基于大规模遗传信息和基因表达数据的全景式基因网络分析是发现致病关键基因的强大手段,王小川教授和张斌教授团队通过分析AD 全景式基因网络中超过一百多个子网络与AD 病理表征的相关性预测发现DTL可能是AD发病中潜在的、关键的细胞周期关键子网络基因。通过评估不同AD病程患者人脑转录组数据中DTL表达水平,经RNA测序分析、微阵列基因表达数据集中的跨皮层meta分析、独立meta分析发现:与非痴呆正常对照相比,AD患者在海马旁回区、额下回区、颞上回区以及内嗅皮层等脑区DTL基因表达显著升高。研究进一步在细胞和整体小鼠水平研究了该基因诱导AD的分子机制, 发现DTL所编码的蛋白CDT2E3泛素化连接酶,可通过泛素化降解P21(细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)抑制因子),进而释放其对CDKs活性的抑制作用,活化的CDKs可通过促进tau蛋白和 APP的磷酸化加剧神经原纤维缠结和毒性淀粉样蛋白的形成,促发AD

研究为探讨AD发病机制提供了新的视角,并通过靶向AD特异性细胞周期网络,为探寻AD治疗方法提供了新思路。目前团队正在深入开展DTL调控AD发病的其他相关通路的研究。

该项研究工作得到了国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金项目(31528010)、国家自然科学基金创新研究群体项目(81721005)、国家自然科学基金面上项目(81571255, 31771114)、科技部国家重点研发计划慢病专项(2016YFC1305800)以及我校学术前沿青年团队项目的资助。

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