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【科学前沿】《自然-通讯》发表刘剑峰团队发现GPCR多聚体“翩翩起舞”的规律
日期:2019-07-01

新闻网讯 (通讯员 孙倩)沟通,不仅在人类平时的社交工作中需要,放大到人体的微环境,也十分重要。生物体由多种多样的细胞组成,不同类型细胞之间需要沟通,细胞与外界环境之间也需要进行交流,G蛋白偶联受体(GPCR)作为细胞沟通的“传声筒”,一旦失衡,会引发一系列疾病,如阿兹海默综合征,帕金森综合征,癫痫,痉挛等。目前市面上超过50%的药物作用于GPCR。因此,了解GPCR是如何维持机体的正常运转显得尤为重要。6月24日,《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了生命科学与技术学院刘剑峰教授团队和法国Pin JP教授团队合作的研究成果:GPCR中一个重要的成员GABAB受体是如何通过自身的改变将外界环境的信号传递至细胞内部,对与GABAB受体相关的多种神经系统疾病和精神类疾病的药物研发提供了理论基础。

GABAB受体由GB1和GB2两个成员组成,好比一对舞伴,我们称之为二聚体。研究发现,当外界环境传递信号至细胞表面时,二聚体处于激活态,两个成员好比华尔兹的一对舞伴在特定音乐响起时各自旋转,通过自身的转动,将信号传递至细胞内。细胞表面存在着众多GABAB受体二聚体,这些相邻的二聚体通过GB1之间的相互“牵手”形成四聚体,甚至是包含更多二聚体的多聚体。研究结果进一步揭示了GABAB受体多聚体是如何扮演“传声筒”功能的。 研究发现,受体在激活过程中,二聚体内部GB1-GB2跨膜区(TM)作用界面由静息态TM5转向激活态TM6。在GABAB受体多聚体中,一个GB1亚基通过两个不同的作用界面分别与相邻两个GB1亚基相连。静息状态下,相邻GB1亚基之间作用界面分别为TM4和TM6,受体在激活过程中,静息态TM4界面转动形成TM4/TM5界面,而TM6界面转动形成TM1/TM7界面。总之,当细胞感受到外界环境的刺激时,GABAB受体多聚体中不仅每一对舞伴都随着音乐翩翩起舞,相邻舞伴之间也遵循特定的步伐,呈现出华美而整齐的舞蹈。

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图:GABAB受体多聚体在非激活态(a,左侧)和激活态(b,右侧)下的俯视图。细胞表面分布着许多由GABABR二聚体(A-D)组成的聚体。一旦感知外界信号,每个二聚体内部GB1顺时针转动,GB2逆时针转动,形成全新的排列方式,传递下游信号。

此项工作由生命科学与技术学院教育部分子生物物理重点实验室,科技部感知生物技术国际联合实验室的博士生薛礼,孙倩,赵菡,盖思雨和硕士生何倩文在导师刘剑峰教授和法国国家科学研究中心功能基因研究所Rondard P教授的共同指导下完成。该研究得到了科技部国家重点研发计划“GPCR结构解析、配体发现以及信号转导机制研究”、国家自然科学基金国际合作重点项目、国家外专局“高端外国专家项目”和教育部111引智计划的支持。

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